Bewertet, überwacht und koordiniert werden diese Aktivitäten über ein Qualitätsrisikomanagement und einen Validierungsmasterplan. Wer Arzneimittel und Wirkstoffe herstellt, muss kritische Aspekte seiner Arbeitsabläufe über den gesamten Lebenszyklus von Produkt und Prozess kontrollieren. Qualifizierung und Validierung liefern dafür den dokumentierten Nachweis.

Annex 15 «Qualifizierung und Validierung» des EU-GMP-Leitfadens gilt seit dem 1. Oktober 2015. In der Schweiz gelten nach dem Heilmittelgesetz und der Arzneimittel-Bewilligungsverordnung der EU-GMP- und der PIC/S-GMP-Leitfaden als internationale Regeln der guten Herstellungspraxis. Aktuell in Bewegung: PIC/S hat im Juli 2026 die überarbeiteten Empfehlungen zur Qualifizierung und Validierung (PI 006-4) veröffentlicht. Sie treten am 1. Oktober 2026 in Kraft und ersetzen PI 006-3. Zudem läuft eine gezielte Überarbeitung von Annex 15, der laut Konzeptpapier künftig auch für Wirkstoffhersteller gelten soll. Ein Entwurf ist für Dezember 2026 geplant, die Veröffentlichung für April 2028. Im Grossen und Ganzen werden damit Anforderungen, die seit über zehn Jahren in Annex 15 stehen, auch in das übergeordnete Dokument zur Validierungsmasterplanung, PI 006-4, übernommen und nochmals konkretisiert. Die meisten Wirkstoffhersteller haben sich ohnehin schon an den Vorgaben aus Annex 15 orientiert. Grundlegend Neues ist deshalb kaum zu erwarten, wohl aber weitere Konkretisierungen im Detail.

Am Anfang steht die URS (User Requirement Specification). Sie legt fest, was eine technische Ausrüstung, Anlage oder auch einzelne Geräte leisten sollen, beschreibt die technischen Anforderungen daran und bleibt über den gesamten Qualifizierungszyklus Bezugs- und Ausgangspunkt. Eine parallel laufende Risikoanalyse bestimmt den Umfang: welche Anforderungen qualitätsrelevant sind und in IQ, OQ oder PQ überprüft werden müssen, und gibt die Prüftiefe der Qualifizierung vor, denn Annex 15 verlangt dafür eine begründete, dokumentierte Risikobewertung. Für eine neue Ausrüstung wird normalerweise als Ausgangspunkt ein Change-Control-Antrag erstellt, der auch die Aufnahme in den Validierungsmasterplan (VMP) vorsieht. Der VMP beschreibt Verantwortlichkeiten, eine Übersicht der Anlagen und Prozesse samt Status, die Änderungskontrolle sowie die Strategie zu Requalifizierung und kontinuierlicher Verifizierung, die die frühere Revalidierung abgelöst hat. Bei der URS scheitert der Prozess in der Praxis häufig an interner Kommunikation und Projektmanagement innerhalb der Beschaffung: Eine neue Ausrüstung wird bestellt oder auf Basis bestehender Anlagen in Angriff genommen, und die Qualifizierung wird erst spät einbezogen, wenn schon vieles geklärt ist. Beim VMP liegt der Fall anders. Im Kern ist er nichts anderes als ein Projektmanagementplan für das «Projekt» Qualifizierung und Validierung, mit dem Vorgehen beschrieben in SOPs. Genau das ist in der Praxis aber nicht immer der Fall.

Die Qualifizierung folgt festen Stufen. Jede Stufe hat ein Protokoll mit Akzeptanzkriterien, und vor dem nächsten Schritt erfolgt eine formale Freigabe. Designqualifizierung (DQ) Dokumentierter Nachweis, dass alle im Lastenheft enthaltenen qualitätsrelevanten Anforderungen beim Design der Anlage, einschliesslich Gebäude, Räumlichkeiten und Hilfseinrichtungen, angemessen berücksichtigt wurden. Installationsqualifizierung (IQ) Dokumentierter Nachweis, dass Ausrüstungsgegenstände und Systeme entsprechend den gestellten Anforderungen und gesetzlichen Sicherheitsvorschriften geliefert und installiert wurden. Dazu gehören die Kalibrierung der Instrumente, die Verifizierung der Konstruktionsmaterialien sowie die Überprüfung der technischen und betrieblichen Dokumentation. Funktionsqualifizierung (OQ) Dokumentierter Nachweis, dass Ausrüstungsgegenstände und Systeme im gesamten Arbeitsbereich unter Einhaltung vorgegebener Grenzen wie beabsichtigt funktionieren. IQ und OQ können kombiniert werden. Leistungsqualifizierung (PQ) Dokumentierter Nachweis, dass Ausrüstungsgegenstände und Systeme unter aktuellen Arbeitsbedingungen, mit Produkt, die geforderten Leistungen erbringen. Die PQ kann unter Umständen direkt als Prozessvalidierung angesehen werden. Sie zeigt mit Produktionsmaterial, Ersatzmaterialien oder simulierten Produkten, dass die Anlage unter normalen Betriebsbedingungen bei Worst-Case-Chargengrössen effektiv und reproduzierbar arbeitet. Die Qualifizierung von Ausrüstungen oder Räumlichkeiten hat sehr viel mit Know-how zu tun, sowohl beim herstellenden Unternehmen als auch beim Lieferanten der Ausrüstung. Funktionieren Kompetenz, Kommunikation sowie Projekt- und Terminmanagement nicht zusammen, hat das meist die grössten Auswirkungen, weniger die Technik oder das methodische Vorgehen selbst, ausser bei einer echten Neukonzeption der Technologie.

Prozessvalidierung Prozessvalidierung ist das Sammeln und Bewerten von Daten von der Designphase bis zur Produktion, die den wissenschaftlichen Beweis erbringen, dass ein Prozess fähig ist, beständig Qualitätsprodukte zu erzeugen. Es gibt verschiedene Ansätze, diese Prozessvalidierung umzusetzen. Die retrospektive Validierung wird nicht mehr akzeptiert. Reinigungsvalidierung Sie belegt die Wirksamkeit der Reinigung für alle produktberührenden Oberflächen der Ausrüstungsgegenstände. Rückstandsgrenzwerte beruhen auf einer toxikologischen Bewertung sowie einer möglichen Kreuzkontamination zwischen aufeinanderfolgenden Produkten. Eine visuelle Prüfung allein genügt in der Regel nicht. Analytische Methoden Analysen- und Prüfmethoden, ob für Einsatzmaterialien oder Endprodukte, müssen gemäss ICH Q2 überprüft und nach standardisierter Vorgehensweise validiert werden, ebenso die dazugehörigen Analysegeräte qualifiziert. Computergestützte Systeme Die Validierung computergestützter Systeme (CSV) erbringt den dokumentierten Nachweis, dass ein IT-/CS-System, ob in technischen Ausrüstungen, Analysegeräten, der IT-Infrastruktur, eigenständigen Softwareanwendungen oder in Kombination, korrekt beschafft, geplant, programmiert und installiert wurde, wie vorgesehen funktioniert und die erforderliche Leistung erbringt (DQ bis PQ). In vielen Betrieben ist Prozess- und Reinigungsvalidierung weniger inhaltlich als zeitlich unterschätzt. Beides lässt sich nicht innerhalb weniger Tage oder Wochen sauber durchführen, wenn die Grundlagen fehlen: ein gut entwickelter Herstellprozess für die Prozessvalidierung, ein korrekt und ausreichend in SOPs beschriebenes Reinigungsverfahren für eine reproduzierbare Reinigungsvalidierung. Genau das ist nicht immer gegeben.

Ausrüstung, Einrichtungen und Systeme müssen mit ausreichender Häufigkeit bewertet werden, damit sie in einem kontrollierten Zustand bleiben, die Requalifizierungsintervalle sind zu begründen. Änderungen, die die Produktqualität beeinflussen können, laufen über die Änderungskontrolle, die Auswirkungen auf den Validierungsstatus bewertet. Prozesse begleitet die fortlaufende Prozessverifizierung über den ganzen Produktlebenszyklus. Requalifizierungsintervalle legen Betriebe meist anhand der Kritikalität beziehungsweise Komplexität der Ausrüstung fest, oder über ein Impact Assessment, das den Einfluss einer Ausrüstung auf die Produktqualität bewertet, sofern die Intervalle nicht ohnehin regulatorisch vorgegeben sind, etwa bei Reinräumen oder Sterilisatoren.

Bei Inspektionen lohnt der Blick auf vier Anforderungen aus Annex 15, die jeder Betrieb belegen können sollte: - Umfang und Tiefe sind risikobasiert zu begründen und zu dokumentieren, es muss aber nicht immer gleich eine umfangreiche FMEA sein. - Ergebnisse ausserhalb der Akzeptanzkriterien sind als Abweichung erfasst und nachbearbeitet. - Reinigungsgrenzwerte stützen sich auf eine toxikologische Bewertung. - Die Auswirkung von Änderungen auf den Validierungsstatus wird bewertet. In der Praxis kommt es von Fall zu Fall darauf an, wie ein Betrieb mit diesen Anforderungen umgeht, und das hat viel mit dem Verständnis und der Kompetenz der verantwortlichen Personen zu tun. Die Anforderungen selbst bestehen schon seit Jahrzehnten, werden in ihrem Umfang und Aufwand aber immer wieder unterschätzt. Betriebe geraten dadurch in eine Art Versäumnisfalle: Sie rennen den Projekten hinterher und können Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten teilweise nicht mehr zeitgerecht umsetzen und abschliessen.

Qualifizierung betrifft technische Einrichtungen, Ausrüstung, Betriebsmittel, Räumlichkeiten und Mediensysteme, also die Hardware und Technologie eines Herstellungsbetriebs. Validierung betrifft alle Prozesse und Verfahren, die auf diesen Ausrüstungen laufen.

Design-, Installations-, Funktions- und Leistungsqualifizierung. Sie belegen in einer logischen Vorgehensweise gemäss dem V-Modell nacheinander, dass Design und Installation stimmen, das System innerhalb der Betriebsbereiche funktioniert und effektiv sowie reproduzierbar die Leistung mit dem Produkt erbringt.

Die oft genannte Zahl drei war nie offiziell festgelegt und gilt auch künftig nicht als feste Vorgabe. Die Anzahl ist risikobasiert anhand der Komplexität und Erfahrung mit dem Prozess festzulegen und zu begründen.

Bisher nur als optionale Zusatzleitlinie. Laut Konzeptpapier von EMA und PIC/S soll er künftig auch für Wirkstoffhersteller gelten.

Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten kosten Zeit und Aufwand, doch lässt sich dieser mit gezielten Massnahmen reduzieren, etwa einem gemeinsamen Dokument für DQ, IQ und OQ bei Standardanlagen oder einfacheren Risikobetrachtungen. Entscheidend bleiben Kompetenz und Verständnis der verantwortlichen Personen.

Qualifizierung und Validierung gelingen, wenn URS, Risikoanalyse, VMP, Qualifizierung und laufende Überwachung ineinandergreifen.

MeSoTeQ begleitet Sie von der URS bis zur Requalifizierung, auf Wunsch mit Durchführung und Berichterstellung, und achtet darauf, dass Ihr Team das Know-how selbst aufbaut.